Un grupo de investigadores del Laboratorio de Biotecnología de Plantas Medicinales de la Universidad de Medicina China de Zhejiang logró identificar cómo se organizan los genes responsables de modificar compuestos químicos clave en la especie Camptotheca acuminata. Este árbol es reconocido por ser la fuente natural de la camptotecina, una sustancia precursora de medicamentos empleados en tratamientos contra el cáncer, como el irinotecan y el topotecan.
El hallazgo del grupo genético
El estudio, publicado en la revista Horticulture Research, analizó plantas de un año de edad y mapeó el metabolismo junto con la actividad genética a lo largo de siete tejidos distintos. Los científicos identificaron un conjunto de cuatro genes, denominado CaOMT1–CaOMT4, que codifica enzimas O-metiltransferasas. Estas enzimas realizan modificaciones mediante O-metilación, un proceso químico que altera la estabilidad, solubilidad y transporte de las moléculas en la planta.
Los análisis mostraron que la camptotecina y la metoxicamptotecina se concentran principalmente en el floema del tallo, con niveles de 2,19 y 2,20 miligramos por gramo, respectivamente. Asimismo, la expresión del gen CaOMT3 se vinculó de manera directa con la acumulación de ramnetina, un tipo de flavonoide.
Funcionamiento y especialización enzimática
Para evaluar la función de cada enzima, el equipo empleó técnicas de expresión transitoria en Nicotiana benthamiana y producción recombinante en la bacteria Escherichia coli. Las pruebas de laboratorio demostraron que CaOMT1, CaOMT2 y CaOMT3 son capaces de metilar tanto la 9-hidroxicamptotecina como la 10-hidroxicamptotecina, aunque mostraron marcadas diferencias al actuar sobre los flavonoides.
Mientras que CaOMT1 y CaOMT3 modificaron la quercetina en las posiciones de hidroxilo 4′ y 7 para producir el flavonoide dimetilado ombuina, la enzima CaOMT2 limitó su acción únicamente a la posición 4′. De todas las variantes analizadas, CaOMT3 registró la mayor eficiencia catalítica al procesar quercetina.
Base estructural del proceso
Mediante el uso de modelado estructural con AlphaFold3, acoplamiento molecular y mutagénesis dirigida, los investigadores identificaron que los aminoácidos F166, M313 y L316 resultan esenciales para el funcionamiento de CaOMT3. La sustitución de estos residuos redujo la conversión de los tres sustratos evaluados en más de un 90%. Por otro lado, mutaciones en los aminoácidos N261, S309 y T312 explicaron la selectividad más estrecha que presenta CaOMT2.
Estos resultados aportan luz sobre la organización genómica de la especie y explican la manera en que el árbol sintetiza y distribuye sus diversos productos químicos con potencial farmacéutico.